Представлены сведения о предстоящей защите диссертации Махмутова Жанар Спатаевна

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2007

Работа выполнена в лаборатории медицинской генетики Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии Министерства здравоохранения Республики Казахстан

доктор медицинских наук, профессор Г. С. Святова

доктор медицинских наук, профессор В. С. Журков

кандидат медицинских наук А. Н. Прытков

Ведущая организация:

ГОУВПО Российский государственный медицинский

университет, г. Москва
Защита диссертации состоится «_____» __________ 2007 г. в _____ часов на заседании Диссертационного совета Д 001.016.01 при ГУ Медико-генетическом научном центре РАМН по адресу: 115478, г. Москва, ул. Москворечье, д.1
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУ МГНЦ РАМН
Автореферат разослан «_______» __________________ 2007 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор биологических наук, профессор Л. Ф. Курило

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Согласно результатов функционирования мониторинговых систем частота ДНТ в различных популяциях варьирует от 0,2 до 10 на 1000 новорожденных в год, в среднем составляя 1 ‰ [Botto L. D., et al.; 1999; Missmer S.A., 2005]. Причины возникновения большинства ДНТ до настоящего времени не установлены. По литературным данным в 10% ДНТ являются симптомами хромосомной или моногенной патологии, наиболее частыми из которых являются трисомии 18, 13 и 21, синдромы Меккеля-Грубера, Уокера-Варбурга, криптофтальмоза, Робертса и пр.[Schinzel A., 1984; Kennedy et al., 1998; O’Raily, 2000]. На развитие ДНТ может влиять большое количество факторов: этногеографические и репродуктивные особенности популяции, социальные факторы, экстрагенитальная патология матери и пр. [ Felkner M., 2003; Anderson J. L., 2005; Lawrence J. M., 2006; Edwards M. J., 2006]. В 80% случаев ДНТ имеют мультифакториальную природу, то есть возникают при наличии генетической предрасположенности и дополнительного внешнего фактора [Volcik K. A., 2000].

В результате ряда исследований установлено, что у беременных с ДНТ плода наблюдается повышение в крови уровня аминокислоты гомоцистеина, связанное с нарушением функции фермента 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) [Fodinger M., 2000; Lee Y.S., 2006; Martin Y.N., 2006]. При снижении функции MTHFR нарушается доставка и метаболизм потребляемой организмом фолиевой кислоты. Недостаток фолиевой кислоты, метаболиты которой действуют как коферменты в процессах биосинтеза аминокислот, ДНК и РНК, приводит к развитию гипергомоцистеинемии и нарушению митотической активности клеток в критических стадиях эмбриогенеза, что, возможно, способствует развитию различных ВПР плода, в том числе ДНТ [Haiden N.,2006].

К снижению функции фермента MTHFR и развитию гипергомоцистеинемии могут приводить мутации в гене MTHFR, расположенном на коротком плече 1 хромосомы (1р36.3) [Isotalo P.A.,2000; Dutta S, 2005]. Наиболее значимыми являются две миссенс-мутации в гене MTHFR – С677Т и А1298С, носительство которых по данным многих исследователей способствует снижению функции фермента MTHFR в среднем на 35-60% от нормального значения [Rosenberg, N., 2002; Kolling K., 2004; Parle-McDermott A., 2006]. Различные популяции мира имеют выраженную генетическую гетерогенность по частоте генотипов и аллелей С677Т и А1298С полиморфизмов гена MTHFR [Guitierrez R. J.I., 2003; Jerbi Z., 2005; Jaaskelainen E., 2006]. Данные по изучению полиморфных вариантов гена MTHFR не позволяют сделать окончательных заключений о роли мутаций MTHFR в этиопатогенезе ДНТ. В ряде популяций была установлена роль неблагоприятных генотипов С677Т и А1298С полиморфизмов MTHFR в развитие ДНТ, однако имеются популяционные исследования с противоположным результатом [Brody L.C., 2002; De Marco P., 2003; Dutta S., 2005; Boyles A. L., 2006].

Установление частоты ДНТ в Республике Казахстан, определение популяционных факторов риска их развития, а также изучение полиморфизма гена MTHFR как возможного генетического фактора предрасположенности к ДНТ даст возможность уточнить эпидемиологические особенности и молекулярно-генетические аспекты этиопатогенеза ДНТ. Кроме того, результаты исследования позволят оптимизировать медико-генетическое консультирование при ДНТ путем формирования групп риска и разработки эффективных мер первичной профилактики, что в конечном итоге будет способствовать снижению частоты ДНТ в популяциях Республики Казахстан.

Цель работы: Оценить генетический вклад полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы для оптимизации медико-генетического консультирования при дефектах невральной трубки плода в казахской популяции.

Задачи исследования:

1. 
   Изучить по данным Национального Генетического Регистра Республики Казахстан частоту, структуру и этногеографические особенности распространения ДНТ, оценить их вклад в показатели мертворождаемости, ранней неонатальной и перинатальной смертности
   
2. 
   Провести клинико-генетический анализ семей с ДНТ и определить прогностические факторы риска развития ДНТ в популяциях Республики Казахстан
   
3. 
   Изучить популяционно-генетические особенности распределений частот аллелей и полиморфных вариантов гена MTHFR в казахской популяции.
   
4. 
   Определить клинико-диагностическую значимость полиморфизмов С677Т и А1298С гена MTHFR для риска развития ДНТ в казахской популяции.
   
5. 
   Оптимизировать медико-генетическое консультирование семей в зависимости от генотипа родителей для профилактики и эффективной пренатальной диагностики ДНТ плода.
   

Впервые описаны популяционно-генетические характеристики распределений частот аллелей и генотипов гена MTHFR, определены показатели генетической гетерогенности казахской популяции по полиморфизмам С677Т и А1298С. Впервые изучена клинико-диагностическая значимость аллельных полиморфизмов С677Т и А1298С гена MTHFR в возникновении ДНТ и установлена ассоциация носительства гаплотипов СТсс, ТТаа и ТТас гена MTHFR с развитием ДНТ высокой локализации в казахской популяции.

Впервые определена информативность и прогностическая значимость С677Т и А1298С полиморфизмов гена MTHFR для оценки риска развития ДНТ в казахской популяции.

Впервые определена клинико-диагностическая значимость гаплотипов СТас, СТсс, ТТаа и ТТас гена MTHFR для развития ДНТ в казахской популяции. Впервые выявлена ассоциация носительства гаплотипов ТТаа и ТТас гена MTHFR с развитием ДНТ высокой локализации в популяции казахов, что будет иметь значение для прогнозирования развития ДНТ тяжелой степени.

Впервые разработан алгоритм периконцепционной профилактики ДНТ, оптимизирована пренатальная диагностика и медико-генетическое консультирование при ДНТ в зависимости от гаплотипов обследуемых для снижения частоты ДНТ в Республике Казахстан

1. 
   Установлены факторы риска развития, частота, динамика и структура, изучены этногеографические особенности распространения ДНТ в популяциях Республики Казахстан.
   
2. 
   Выявлены популяционные частоты генотипов и аллелей и установлен средний уровень гетерозиготности по С677Т и А1298С полиморфизмам гена MTHFR в казахской популяции. Выявлены значимые отличия распределения генотипов и аллелей по С677Т полиморфизму в сравнении с теоретическим равновесием Харди-Вайнберга и установлена низкая частота аллеля Т и генотипа ТТ в популяции казахов в отличие с изученными ранее азиатскими и европейскими популяциями.
   
3. 
   Определена клинико-генетическая значимость носительства различных генотипов и гаплотипов С677Т и А1298С полиморфизмов гена MTHFR в развитие ДНТ в казахской популяции. Установлена положительная корреляция между носительством плодом наиболее неблагоприятных гаплотипов MTHFR с развитием ДНТ высокого уровня локализации.
   
4. 
   Разработан клинико-диагностический алгоритм прогноза, периконцепционной профилактики, пренатальной диагностики и медико-генетического консультирования при ДНТ для популяций Республики Казахстан.