Paramyxoviridae




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Sofi et Lola




06/03/09

Puis Albin/Garrier

VIROLOGIE

14h-16h

Bourdieu et Salissard




S. Bertagnoli

Dans cette ronéo : les Paramyxoviridae suivis des Coronaviridae

PARAMYXOVIRIDAE
Les paramyxoviridae constituent une grande famille avec de nombreux virus pouvant être infectieux et pathogènes chez l'homme comme chez les animaux (quelques zoonoses).

Classification :

Ordre : Mononegavirales : ARN (-) simple brin non segmenté

Famille : Paramyxoviridae

Sous-famille :


  • Paramyxovirinae :

Genres : Respirovirus, Morbilivirus, Rubulavirus, Henipavirus, Avulavirus

  • Pneumovirinae :

Genres : Pneumovirus, Metapneumovirus
Ils entraînent de façon générale de nombreux troubles respiratoires, se maintenant ou diffusant ensuite au delà de l'arbre respiratoire.
Propriétés du virion :
Morphologie :

En microscopie électronique, on observe un pléiomorphisme : ce sont des virus très polymorphes, au départ sphériques mais qui acquièrent des formes variables de part leur plasticité et fragilité.

Il s'agit de virus enveloppé ; on peut observer parfois une rupture de cette enveloppe et un débobinage du matériel génétique.

Ce sont des virus assez gros : 150 à 360 nm de diamètre, à symétrie hélicoïdale.

A l'ARN sont associées les ribonucléoprotéines N,L,P.
On distingue deux protéines de surface :


  • La glycoprotéine G, appelée aussi H dans le cadre du virus de la rougeole. Elle a une fonction d'adhésion à un récepteur et permet donc la fixation à la cellule.

  • La glycoprotéine F, qui permet une fusion de l'enveloppe virale avec la membrane plasmique, fusion directe donc pH indépendante.

Entre l'enveloppe et la nucléocapside, on trouve la protéine M, protéine de matrice, indispensable au bourgeonnement du virus au moment de la synthèse des protéines virales, et permet donc la formation de nouvelles particules virales.

L'ARN présente 6 cadres de lecture, et le génome 15 000 bases.

Les gènes sont toujours positionnés de la même façon au niveau du génome :



  • le gène codant pour la polymérase L à la fin, en 5'

  • le gène codant pour la nucléocapside (protéine N) au début, en 3'

Il y a un gradient dans la quantité d'ARN messager produit, plus importante en début de génome car la production de nucléocapsides nécessaires est plus importante.

La protéine F est d'abord produite sous forme de protéine F0, puis il y a clivage en deux sous-unités. Cette maturation est essentielle pour que la protéine soit active.
La protéine H, ou Hémagglutinine, a conservé ou non son activité selon le genre de virus.

Résistance :
Ce sont des virus dans l'ensemble fragiles, avec globalement une sensibilité à la chaleur (ex : pour la maladie de Carré, une exposition de 30 min à 25°C suffit à diminuer de moitié le titre viral), à la lumière, aux rayons X, aux solvants des lipides (cf. enveloppe lipidique) et aux désinfectants. La désinfection est donc efficace. De ce fait la contamination est directe, par voie oro-nasale la plupart du temps et le milieu extérieur joue donc un rôle mineur.
Il existe une exception, le virus de Newcastle, qui résiste assez bien dans le milieu extérieur, à la dessication, au froid, à la putréfaction et à la lumière, d'où les problèmes de résistance posés lors des vides sanitaires.

Propriétés antigéniques :
Les anticorps neutralisants sont souvent orientés vers les protéines de type G, ils sont déterminants pour la protection. Il existe une immunité de ré-infection : si l'infection n'a pas été létale une première fois, l'animal résistera ensuite toute sa vie. Cependant il n'y a pas de réaction croisée suffisante pour protéger contre la totalité des souches, et la protection sera donc spécifique de la souche déjà rencontrée.
Cycle de multiplication :
L'entré dans la cellule se fait par fusion directe. On a une première étape de transcription puis une transcription séquentielle, suivi d'un assemblage dans le cytoplasme et d'un bourgeonnement de type classique orienté grâce à la protéine M.

Propriétés biologiques :
Le spectre du virus est plutôt étroit, on observe souvent une spécialisation du virus à une espèce ou un ensemble d'espèces proches.

La transmission est directe horizontale par voie aérienne. Il n'y a pas de vecteurs connus donc pas d'intervention d'arthropodes.

Le site de multiplication primaire est l'arbre respiratoire supérieur et les organes lymphoïdes associés, puis ce site s'étend au reste de l'appareil respiratoire.

La culture cellulaire est souvent cytolytique, parfois persistante. Les effets cytopathiques associés sont des syncitia et corps d'inclusions, nucléaires (pour les Morbilivirus) ou cytoplasmiques.




  • Sous-famille des paramyxovirinae :




  1. Le genre Respirovirus

Assez banal, essentiellement de type respiratoire.

On distingue :



  • Parainfluenza humain de type 1 (HPIV 1)

  • HPIV 2 et HPIV 3

  • Parainfluenza bovin de type 3 (BPIV 3)

  • Parainfluenza murin, du singe (Virus Sendaï)

  • Parainfluenza canin de type 2 (CPIV 2)

Pour les trois derniers, on observe un cortège clinique variable : rhinites, laryngites, bronchites, bronchiolite du nourrisson à HPIV 3:



  • chez le chien, on observe une « toux de chenil », atteignant l'appareil respiratoire supérieur, et observée essentiellement chez les jeunes. Elle est multi-factorielle : Réovirus, Parainfluenza, Bordetella. Des vaccins sont possibles

  • chez les bovins, on trouve des syndromes grippaux (il n'y a pas de vrai grippe chez les ruminants, l'influenza ne les affectant pas). Il s'agit aussi d'un complexe dans lequel on retrouve plusieurs agents infectieux (multi-factoriel) : le fait de rajouter un agent infectieux révèle l'infection.




  1. Le genre Morbilivirus :

Ces virus, redoutables, sont responsables la plupart du temps de troubles graves voire suraigus.

On retrouve :



Elle est en voie de disparition selon l'OMS mais a réémergé dans certaines régions du globe suite à un relâchement dans la vaccination. Elle existe encore dans les pays développés et est une des premières causes de maladies infantiles dans les pays en voie de développement. Elle induit une immunodépression transitoire qui peut être délétère dans les zones à hygiène précaire ou les surinfections bactériennes sont fréquentes.

  • le virus de la Maladie de Carré : tous les canidés, certains félidés sauvages (lions dans les parcs africains) voire d'autres carnivores tels que le furet.

La maladie est redoutable chez les jeunes chiens, qui y sont très sensibles, et peut prendre des formes cliniques très variées. Elle est associée à une mortalité importante.

  • la peste de petits Ruminants : Petits Ruminants

  • la peste bovine : Petits ruminants et bovins

Il s'agit d'une maladie asiatique à la base, qui a décimé les élevages en Europe au 18eme, puis les troupeaux sauvages en Afrique. Elle est aujourd'hui en voie de disparition mais encore présente en Somalie et devrait être éradiquée d'ici 4 à 5 ans.

Le nom de « peste » signifie est associé à une diffusion large, une clinique fulgurante avec une mortalité pour une partie de la population.


Le spectre est étroit.

Tous les morbilivirus sont responsables d'immunodépression. Au moins pour la maladie de Carré et la rougeole, on a une clinique de troubles nerveux (encéphalite aigüe ou retardée (CN et homme)). Ils sont également responsables d'infection chronique du système nerveux central, ce qui constitue une de leurs originalités.
Il existe des vaccins contre les Morbilivirus, très efficaces, mais à agents vivants atténués donc thermolabiles. Il est donc important de ne pas les sortir trop tôt et de les conserver absolument à 4°C. Idem pour les vaccins lyophilisés.

Au sein de ce genre, on observe une forte communauté antigénique : on a des réactions croisées et donc une protection croisée possible. Ça peut être embêtant en sérologie mais bien pour les vaccins.



Exemple du vaccin Rougeole-Carré : A une époque on utilisait le vaccin rougeole pour vacciner contre la maladie de Carré, les Ac de type maternel interférant moins avec les Ac de type rougeole qu'avec ceux de la maladie de Carré : cela permettait une diminution de l'échec vaccinal, mais cette technique n'est plus utilisée aujourd'hui.


  1. Rubulavirus

  • virus des oreillons (virus ourlien/mumps): il n'atteint que l'espèce humaine

Il est à l'origine d’une parotidite et d'une méningite pour la forme classique, mais provoque la plupart du temps des formes asymptomatiques. On vaccine contre ce virus.

  • Parainfluenza humain 2, 4a, 4b




  1. Avulavirus

  • virus de la maladie de Newcastle

C'est une zoonose, mais mineure, de répartition mondiale pouvant être à l'origine de conjonctivite ou de syndrome pseudo-grippal. Beaucoup de formes cliniques différentes existent. On a quelques cas sporadiques en France.

Il résiste assez bien dans le milieu extérieur, l'environnement est donc un réservoir, élément important de contamination.



  • Avian Paramyxovirus de 2 à 9




  1. Henipavirus

Il s'agit de zoonoses beaucoup plus graves, mortelles, chez l'homme surtout, à l'origine d'encéphalite et/ou de troubles respiratoires et pneumopathies. Ces virus ne se limitent pas à l'arbre respiratoire supérieur. A chaque fois ce sont des cas limités mais avec un taux de létalité important, de 40% à 75%.

  • Hendravirus (HeV)

Le premier cas a été découvert en Australie en 1994, et le dernier foyer date de 2004. Ce sont les chevaux qui ont contaminé l'homme. Les pays concernés sont l'Asie du Sud Est et l'Australie.

  • Nipahvirus (NIV)

Le premier cas a été découvert en Malaisie en 1998, il existe 2 sources virales différentes : la source indienne/bengali et la source malaisienne. (sur la carte, lire létalité à la place de mortalité).

L'infection est d'origine porcine, peu symptomatique chez le porc (à la différence des hendravirus chez les CV) et qui passe donc souvent inaperçue, d'où sa capacité importante à diffuser dans la population cible. Pour chaque épidémie, il y a une centaine de morts et on abat des millions de PC. Le taux de létalité est d'environ 50%.

Le réservoir vrai est la chauve-souris de type Ptéropus, frugivore, migratrice d'une zone à l'autre du continent (on la retrouve jusqu'à Madagascar), ce qui accentue sa diffusion. Le virus n'est pas pathogène pour celle-ci. La transmission se fait par contact direct ou indirect avec le PC et le CV, qui sont les espèces « relais », les réservoirs secondaires.

Il y a deux types de transmission à l'homme :

Pour HeV et NIV Malaisie, il y a transmission de la chauve-souris au cheval ou au porc (seulement pour NIV Malaisie), puis à l'homme.

Pour NIV Bangladesh, il existe des cas de transmission directe de la chauve souris à l'homme, et de transmission inter-humaine par infection nosocomiale.

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  • Sous famille des Pneumovirinae

Cette sous-famille n’est à priori responsable d’aucune zoonose.


  1. Genre Pneumovirus

Dans ce genre, on retrouve le Human Respiratory Syncytial Virus et le Bovine Respiratory Syncytial Virus qui sont très ressemblants. Cependant, malgré cette grande ressemblance, aucune infection croisée n’a pour le moment été mise en évidence bien qu’ils possèdent des schémas épidémiologiques équivalents.
Ces virus provoquent des troubles respiratoires et ORL bénins chez les adultes et les jeunes adultes (adolescents pour les humains). On observe également fréquemment des cas de formes asymptomatiques. En revanche, chez les tous jeunes animaux et les nourrissons, ils entrainent des troubles respiratoires aigus type bronchiolites graves (tous les hivers chez l’homme).

Le Virus Respiratoire Syncytial Bovin est retrouvé dans quasiment toutes les pathologies respiratoires du veau, associé ou non à d’autres virus, où il est responsable d’infections respiratoires aigues graves pouvant aller jusqu’à la mort. Sa surveillance est donc importante en élevage. Contre ces virus , il existe une vaccination à base de virus vivants atténués ou inactivés.

En revanche, la vaccination contre les Pneumovirus chez l’homme a été abandonnée car elle a été à l’origine d’accidents vaccinaux de types immunopathologiques : quand ils se retrouvaient infectés par le virus, les enfants vaccinés présentaient des troubles très graves.


  1. Genre Metapneumovirus

Le pouvoir pathogène des virus appartenant à ce genre est identique à celui du genre précédent. On y retrouve l’Avian Metapneumovirus et le Human Metapneumovirus.
CORONAVIRIDAE
Il s’agit d’une grosse famille virale, tant en termes de nombre de virus que du point de vue de la pathogénicité associée et de son importance en santé publique.

Le virus du SRAS (ou SARS = Syndrome Respiratoire Aigu Sévère), qui est responsable d’une zoonose, a été un véritable révélateur des Coronaviridae en médecine humaine : suite à son apparition, il y a eu une reprise des études concernant ces virus qui étaient quelque peu délaissés.

Le genre des Coronaviridae appartient à l’ordre des Nidovirales dont le nom provient du fait que lors de la réplication de ces virus, les ARNm sont capables de se nicher, de s’emboiter les uns dans les autres. Au ME, les Coronaviridae sont facilement reconnaissables à leur couronne.

Il y a deux genres : les Coronavirus auxquels on va s’intéresser, et les Torovirus.

Ces virus infectent de nombreuses espèces animales et l’un d’entre eux est responsable du SRAS.


  • Propriétés du virion :

Le virion est plus petit et mesure 120-160 nm. Il est plutôt sphérique. Son enveloppe, dont on distingue les spicules proéminentes à l’origine d’une « couronne » caractéristique, est très visible.

L
Couronne

caractéristique

de spicules

a nucléocapside est la plupart du temps à symétrie icosaédrique.

L’enveloppe est complexe. Elle possède plusieurs protéines de surface. Parmi elles, les protéines HE (hémagglutinine estérase) et S (protéine de spicule) sont les plus importantes. La protéine S est une protéine d’attachement aux récepteurs cellulaires mais aussi la cible des Ac neutralisants. Les nombreuses autres protéines de membrane sont variables en fonction des espèces virales.

Ces virus sont à ARN +, non segmenté, linéaire de 30KB : c’est le plus gros virus à ARN connu en terme de génome.


  • Cycle viral


La pénétration dans la cellule se fait par fusion directe.

Les ARNm sont emboités les uns dans les autres : ils ont leur extrémité 3’ en commun et seule la partie 5’ originale (en gras sur le schéma) est traduite. On peut s’interroger sur l’avantage d’une telle disposition : les liaisons ARN - ARNpolymérase étant moins bonnes, cela faciliterait les sauts de matrice et donc une variabilité génétique par recombinaison plus importante.

C’est ainsi que pour les Coronaviridae, on observe une grande variabilité dans une espèce donnée et l’émergence de variants qui possèdent des tropismes différents : on peut citer par exemple le virus de la GET porcine (à tropisme digestif) qui a vu émerger un variant à tropisme respiratoire. La sortie des particules de la cellule se fait par exocytose.




  • Propriétés physico-chimiques

Les virions sont fragiles dans l’ensemble.

Ils sont facilement éliminables du milieu extérieur : ils sont sensibles à la chaleur, à la lumière, aux solvants des lipides, aux détergents non ioniques et aux désinfectants.

Ils possèdent une sensibilité au pH variable : certains sont stables à des pH de 6-7 alors que d’autres, à tropisme digestif (virus entériques) sont stables jusqu’à un pH de 3.




  • Propriétés antigéniques

Les protéines HE et S sont les antigènes prédominants. Il peut donc y avoir neutralisation et hémagglutination (<=> HE). De plus, les Ac anti S peuvent être à l’origine de phénomènes immunopathologiques en ayant un effet facilitant sur l’infection virale par exemple pour la PIF.




  • Propriétés biologiques

Les Coronaviridae possèdent un spectre étroit mais des sauts d’espèces sont possibles :



  • le virus du SRAS est à l’origine d’une zoonose

  • il existe des Coronavirus félins contenant des séquences de Coronavirus canins témoignant d’échanges entre chiens et chat

  • enfin, des Coronavirus porcins comme le virus de la GET peuvent infecter les chats.

En revanche, il n’y a pas d’échange entre les virus de mammifères et d’oiseaux.

La transmission est horizontale, souvent directe et parfois indirecte (par ex. pour le SRAS). Les voies de contaminations sont fécales-orales (via l’eau ou la nourriture souillée) mais aussi aériennes via la formation d’aérosols. Il n’existe pas de vecteurs connus (pas d’arthropodes susceptibles de transmettre les virus).


La culture des Coronaviridae est facile : les virus se multiplient bien sur des cellules issues d’espèces hôtes. Cependant, cette culture est plus difficile pour les virus humains.

Il existe une forte variabilité génétique (par mutation et recombinaison) qui est à l’origine d’Ag différents mais surtout de tropismes (respiratoire, gastro-intestinal, nerveux) et de physiopathologies différents. Il peut y avoir un tropisme large au sein d’un même genre.

Il existe différents phylogroupes au sein des Coronaviridae : les groupes I et II concernent des virus de mammifères et le III des virus d’oiseaux. Au sein d’un phylogroupe, il y a des virus très proches, souvent signe de transmission inter-espèce possible. A l’opposé, le virus du SRAS est à part : il n’appartient à aucun des trois phylogroupes évoqués et il n’est donc pas dérivé d’un virus déjà connu. On peut penser qu’il pourrait ou pourra être à l’origine de la formation d’un nouveau phylogroupe.


  • Pouvoir pathogène :


Chez l’Homme, les coronavirus étaient classiquement connus comme peu pathogènes, ubiquistes, à dominante ORL ou gastro-intestinale jusqu’en 2003. Ils étaient surtout considérés comme la cause de laryngo-trachéite, rhinite, gastroentérite…

Puis, une infection beaucoup plus grave est apparue, le SRAS (Syndrome Respiratoire Aigu Sévère ou SARS en anglais) engendrant une pneumopathie grave avec un taux de létalité de 10%. Ce taux de létalité était plutôt de 50% au départ. 8000 cas cliniques ont été décrits entre 2003 et 2004.

A partir de 2004, il n’y a plus eu de cas décrit grâce aux mesures qui ont été prises.

L’origine de ce virus est chinoise puis il y a eu importation du SRAS dans les autres pays par l’intermédiaire de voyageurs en provenance de Chine. Le Canada a été, après la Chine, le deuxième pays le plus touché.

Heureusement, la contagiosité de ce virus est plutôt moyenne ce qui a été un facteur favorable à son contrôle, avec identification des malades et isolement de ceux-ci associé au maintient de leurs fonctions vitales (car il n’y a pas de traitement autre que symptomatique).

Ce virus est d’origine animale : il s’agit de la Civette palmiste. Cet animal était vendu vivant sur les marchés chinois. Son abattage, son dépeçage, la cuisine de cette viande… sont à l’origine d’une infection humaine qui a ensuite engendré une infection nosocomiale via les malades hospitalisés.

Les cas cliniques les plus graves sont observés chez l’adulte tandis que les cas cliniques moins graves sont observés chez les enfants (mais on n’en connait pas l’explication).

Cependant, les civettes sont infectées de façon épizootique… Ainsi, ce virus vient donc d’une autre source. Les civettes ont été infectées accidentellement et ne sont que des hôtes intermédiaires. Il semble que la transmission provienne en fait des chauves-souris de l’espèce Rhinilofus chez qui cette infection est asymptomatique.

La commercialisation des civettes vivantes a été interdite suite à cet épisode et la surveillance a été maintenue.
D’autres espèces peuvent être infectées par les Coronavirus :


  • Les rongeurs : il y a deux Coronavirus responsables respectivement de la sialodocryoadenite chez le rat et l’hépatite murine chez la souris. Cela concerne surtout les animaux de laboratoire et l’entrée des animaux en laboratoire est donc contrôlée. Sinon ils peuvent servir de virus modèles pour d’autres coronavirus car ils ont un tropisme respiratoire et digestif.




  • Les volailles avec la Bronchite infectieuse (virus responsable=IBV).

La Bronchite infectieuse a une répartition mondiale. Les souches sont très variables. Ainsi, les tableaux cliniques sont très différents selon la souche, l’âge de l’animal, le type de production ; Exemple: chute de ponte, pathologie respiratoire, mort… Il existe des vaccins adaptés aux souches et au type de production. (cf. cours module Aviaire)


  • Les bovins : tropisme multiple selon l’âge

Il s’agit du BCoV, le principal agent viral des diarrhées néonatales graves (avec les Rotavirus). A l’opposé, chez les jeunes adultes et les adultes, il est plutôt responsable de troubles respiratoires aigus. Il est souvent associé au virus respiratoire syncitial bovin.


L’infection par ce Coronavirus est très fréquente chez le chat. Le taux d’infection est entre 25 et 100%. Il est transmis par la voie fécale-orale et aérienne de l’adulte au jeune.

Cette infection est la plupart du temps asymptomatique avec quelques troubles digestifs. Cependant, le tableau clinique s’oriente, dans 5% des cas, vers la PIF. En effet, la PIF apparait suite à la sélection de variants qui ont un tropisme important pour les macrophages. Elle aboutit toujours à la mort de l’animal dans un délai plus ou moins long. Il existe deux formes cliniques :



  • la forme humide : avec des épanchements abdominaux ou thoraciques. L’évolution est très rapide et la mort est inévitable.

  • la forme sèche : il n’y a pas d’épanchement. On peut observer des lésions rénales et hépatiques liées à un dépôt de complexes immuns dans tous les organes très irrigués. On observe alors des pyogranulomes rénaux par exemple (cf. photo). Il peut apparaitre aussi une uvéite et des précipités rétro-cornéens (cf. photo). Enfin, il peut y avoir atteinte du système nerveux central avec une forte composante encéphalitique.

Ainsi, les symptômes de la PIF peuvent être très variables.

La physiopathologie repose donc sur la sélection d’un variant et une réponse immunitaire non adaptée qui est délétère. (Infection des macrophages augmentée et diffusion plus rapide dans l’organisme dans ceux-ci)


Les coronavirus félins sont très communs (on se répète mais c’est important…). La pathologie est liée à l’apparition d’un variant qui est issu de la population virale autochtone du chat. On ne connait pas exactement les mécanismes de leur apparition mais il semble que cette sélection soit facilitée lors d’un stress de l’animal.


La sérologie ne sert pas à diagnostiquer la PIF ! En effet, si la sérologie est positive, il peut s’agir du virus non variant ou du variant ! Il faut donc s’appuyer sur d’autres examens complémentaires directs comme la RT-PCR quantitative notamment à partir de prélèvements sanguins ou comme la biochimie. Il faut bien sûr s’appuyer sur la clinique.

Ainsi, si la sérologie est positive, on peut juste affirmer au propriétaire que l’on aura peut-être une PIF qui se déclenchera en cas de stress. Il n’est pas nécessaire d’euthanasier l’animal suite à ce résultat positif…




  • Le chien : le coronavirus est assez bien supporté, assez commun et peut provoquer des diarrhées bénignes. On peut observer de temps en temps quelques cas plus sévères avec des gastroentérites sévères et contagieuses notamment en cas de co-infection avec les parvovirus. Ça reste donc à surveiller.




  • Le porc peut avoir de nombreux coronavirus. Ils sont de type entérique et/ou pulmonaire selon les souches et peuvent avoir éventuellement un tropisme nerveux (PHEV).

Concernant le virus PHEV, il est responsable d’une pathologie nerveuse qui se manifeste parfois par des troubles digestifs notamment des vomissements. On observe des troubles nerveux (méningo-encéphalomyélite) surtout aux USA et des troubles digestifs surtout en Europe.

Le virus CVRP a perdu le tropisme digestif qui était responsable de la GET au profit d’un tropisme respiratoire dont l’infection est bénigne. Les animaux aillant la souche respiratoire se sont donc « autovaccinés » contre la souche digestive.

Le DEPV est responsable de troubles digestifs chez le porcelet.
Rappel :

CVRP = PRCoV : Transmissible Gastroentiritis Virus

GET = TGEV : Porcine Respiratory Coronavirus

DEPV : diarrhée épidémique du porcelet



PHEV : maladie de vomissement et de dépérissement du porcelet

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