Нозологические единицы по классификации воз 2008




старонка4/6
Дата канвертавання24.04.2016
Памер0.65 Mb.
1   2   3   4   5   6

Диагностика зрелоклеточных В - НХЛ

Предположение о наличии у больного зрелоклеточной В-НХЛ означает, что

диагностический процесс, включая инвазивные и визуализационные методики,

консультации специалистов должны проводиться в срочном режиме до начала противоопухолевой терапии. Получение и исследование диагностического материала считать неотложной процедурой.

Имеет целью

- получение и полноценное исследование субстрата опухоли;

- верификацию варианта и стадии НХЛ;

- исследование показателей, необходимых для определения тактики терапии (необходимость хирургического вмешательства, купирование неотложных состояний, определение адекватной сопроводительной тактики).



См. раздел «Диагностика»

Срочное определение диагноза необходимо для немедленного начала соответствующей

терапии. Несоблюдение этого принципа значимо ухудшает прогноз и может иметь опасные

для жизни больного последствия, поскольку при несвоевременной диагностике и неверно выбранной и проводимой терапии зрелоклеточные В-НХЛ имеют фатальное течение, также как и неизбежно развивающиеся вследствие этих причин их рецидивы.


Терапия зрелоклеточных В-НХЛ/В-ОЛ

Общие принципы
Предложенные ведущими международными исследовательскими группами детально разработанные протоколы лечения НХЛ из зрелых В-клеток и В-ОЛ оказались эффективны у 75-80% больных. Благодаря серии последовательных исследований к настоящему времени известны принципы стратегии лечения этих опухолей, включая адаптированность интенсивности и продолжительности терапии варианту опухоли и её распространенности, важность временного темпа проведения курсов ПХТ в составе оказавшихся эффективными цитостатических препаратов (алкилирующего агента (оксазофорины), высокодозного метотрексата и цитозара в комплексе с винкристином, доксорубицином, вепезидом и дексаметазоном) [8,9,10]. Для успешного выполнении интенсивного лечения не меньшее значение имеет сопроводительная терапия, включая профилактику и лечение инфекций, мукозита, адекватную терапию инициальных ургентных cиндромов, обусловленных локализацией и массой опухоли и метаболическими нарушениями в связи с её распадом (синдром лизиса опухоли)[12]. Оказалось, что поддерживающая терапия не улучшает прогноз и не применяется, но обязательна профилактика поражения ЦНС , которая проводится, как и лечение – только с помощью эндолюмбальных введений метотрексата, цитозара и дексаметазона в возрастных дозировках, без краниального облучения.

Общая продолжительность лечения составляет от 2 до 5 месяцев в зависимости от

вышеуказанных характеристик опухоли.

Терапевтическая стратификация основана на распространенности опухоли (стадия и показатель ЛДГ сыворотки крови до начала терапии) с учетом возможности полной резекции. На основании указанных факторов определяется группа риска и стратегия терапии.

Система групп риска для В-клеточных лимфом (BFM-90) (Р(R)( 1,2,3)

R)Р1 - стадия I-II R; первичная опухоль макроскопически полностью удалена.

R)Р2 - стадия II NR-III; первичная опухоль не удалена или удалена неполностью:

1) только экстраабдоминальное поражение;

2) интраабдоминальная локализация если показатель ЛДГ до начала ПХТ после инициальной операции не превышает удвоенных нормальных значений.

R)Р3 - стадия II NR, III, IV; первичная опухоль не удалена или удалена неполностью, и имеет место хотя бы один из нижеперечисленных признаков:

1) при абдоминальном поражении увеличение ЛДГ более, чем в 2 раза от возрастной нормы перед началом ПХТ после оперативного вмешательства (биопсия или удаление опухоли);

2) поражение ЦНС;

3) поражение костного мозга;

4) мультифокальное поражение костей;

5) B-ОЛ (> 25% бластов в костном мозге).



Тактика терапии В-НХЛ

После постановки диагноза и купирования инициальных сопутствующих инфекционных заболеваний или обусловленных опухолью метаболических нарушений, почечной недостаточности, последствий хирургических вмешательств - максимально быстро (в течение 3-5 дней) начать противоопухолевую терапию (рис.3, таблица 5).

При выборе и выполнении терапевтического протокола руководствоваться авторизованным текстом с подробным описанием деталей всего комплекса терапии.

Рис.3 Протокол В-НХЛ/ В-ОЛ БФМ 90

Табл.5 Курсы полихимиотерапии В-клеточных НХЛ/ОЛ;

протокол В-НХЛ БФМ 90 (модифицированный)
препарат доза дни (1-5)

циторедукция

Дексаметозон po 5-10 мг/м2 1 – 5

Циклофосфан в/в 1ч 200 мг/м2 1, 2
курс А

Дексаметазон po 10 мг/м2 1 – 5

Ифосфамид 1ч в/в 800 мг/м2 1 – 5

Винкристин (вкр) в/в 1,5 мг/м2 1

Метотрексат 24 ч. в/в 0,5 г/м2 (1 г/м2) 1

Лейковорин** в/в 15 мг/м2 через 42,48,54 час от начала инфузии метотрексата

Цитозар 1 ч в/в 150 мг/м2 2 р/д 4, 5

Вепезид 1 ч в/в 100 мг/м2 4, 5

Mtx/AraC/Pred* э/л 12/30/10 мг 1
курс B Дексаметазон po 10 мг/м2 1 – 5

Винкристин в/в 1,5 мг/м2 1

Циклофосфан 1 ч. в/в 200 мг/м2 1 - 5

Метотрексат 24ч в/в 0,5 г/м2 (1 г/м2) 1

Лейковорин** в/в 15 мг/м2 через 42,48,54 час от начала

инфузии метотрексата

Доксорубицин в/в 25 мг/м2 4, 5

Mtx/AraC/Pred* э/л 12/30/10 мг 1


курс АА

Дексаметозон po 10 мг/м2 1 – 5

Винкристин в/в 1,5 мг/м2 1

Ифосфамид в/в 1ч 800 мг/м2 1 - 5

Метотрексат в/в 24 ч 5 г/м2 1

Лейковорин** в/в 15 мг/м2 через 42,48,54 час от начала

инфузии метотрексата

Цитозар . в/в 1 ч 150 мг/м2 2 р/д 4, 5

Вепезид в/в 1 ч 100 мг/м2 4, 5

Mtx/AraC/Pred*э/л 12/30/10мг 1



курс ВВ

Дексаметазон po 10 мг/м2 1 - 5

Винкристин в/в 1,5 мг/м2 1

Циклофосфан в/в 1 ч 200 мг/м2 1 - 5

Метотрексат в/в 24ч 5 г/м2 1

Лейковорин** 15 мг/м2в/в через 42,48,54 час от начала

инфузии метотрексата

Доксорубицин в/в 25 мг/м2 4, 5

Mtx/AraC/Pred*э/л 12/30/10 мг 1
курс СС (м)

Дексаметазон po 20 мг/м2 1 - 5

Винкристин в/в 1,5мг/м2 1

Вепезид в/в 1ч 50 мг/м2 3 - 5

Цитозар в/в 3 ч 2000 мг/м2 2 р/д 1, 2

Mtx/AraC/Pred* э/л 12/30/10 мг 5

* метотрексат/цитозар/преднизолон

** доза лейковорина определяется по концентрации метотрексата в сыворотке

Курсы А и В отличаются дозой метотрексата ( 500 мг/м2 за 24 час)

и лейковорина 12мг/м2 на 42 и 48 час от начала инфузии Mtx


Пациенты группы риска R(P)1: курс циторедукции и блоки А+В;

Пациенты группы риска R(P)2: курс циторедукции и блоки АА + ВВ + АА + ВВ;

Пациенты группы риска R(P)3: курс циторедукции и блоки АА + ВВ + АА + ВВ + АА + ВВ

Интервалы между началом курсов (блоков) не должны быть больше 18-21дня, при отсутствии противопоказаний (тяжелые проявления мукозита, инфекции, органные дисфункции) –короче; особенно важно это при проведении первых 3 блоков. Для выполнения такого временного режима может быть необходимо использовать Г-КСФ (начинать иньекции не раньше чем через 24 час от окончания курса цитостатической терапии и остановить не позднее чем за 24 час до начала следующего курса), в стандартной дозе 5 мкг/кг массы тела п/к 1 р/д.



При инициальном поражении ЦНС ( особенно при наличии инфильтративных очагов) больным после блока АА при наличии технических возможностей возможно имплантировать резервуар Оммайа и продолжить терапию блоками ВВz-ААz-ВВz-ААz-ВВz с интравентрикулярными введениями ХТ; краниальное облучение не проводится;

-при невозможности имплантации резервуара Оммайа проводить эндолюмбальную терапию (по 2-3 введения в течение одного блока в полной возрастной дозе трех препаратов, кроме введений на блоке СС).



Контроль эффективности терапии В-НХЛ / В-ОЛ

1) у пациентов группы риска R(Р)2 и R(Р)3 контрольное обследование проводится в в следующие сроки (табл.5):



Ремиссию можно считать полной, если через 2 недели от начала первого блока ВВ (ВВz):

- отсутствует остаточная опухоль,

- нет L3 бластов в костном мозге,

- нет L3 бластов в ликворе.

3) При инициальном поражении яичек контрольное УЗИ проводят через 2 недели от начала блока ВВ, при неуверенности в ремиссии провести биопсию.

Контроль ЛДГи УЗИ проводят перед началом каждого блока ПХТ; контроль миелограммы – только пациентам с первичным вовлечением костного мозга и В-ОЛ – но полной санации клеточного состава. Контроль инициальных опухолевых инфильтратов – после курса 2 (определение необходимости проведения блока СС) и после курса 4 , если ранее не произошло полной редукции опухоли.


Тактика при неполном ответе на терапию при В-НХЛ / В-ОЛ
1) При локальной опухоли

Если после второго блока ПХТ в результате контрольного обследования обнаруживается остаточное образование, пациенту проводится блок СС, продолжить терапию. Повторный котроль после второго блока АА. При сохраняющемся остаточном образовании пациенту рекомендовано провести контрольное обследование (ПЭТ или биопсию), в сомнительных случаях – обе процедуры. Если нет данных за активный опухолевый процесс, продолжают курсы АА-ВВ-СС.

Если определяется «живая» остаточная опухоль, начать терапию 2-й линии курсами ICE, DHAP, аферез ГСК и решать вопрос о проведении ТГСК.

2) Инициальное поражение скелета

Наличие костных очагов должно быть документировано. Если после второго блока ПХТ методом МРТ определяются очаги деструкции, сделать биопсию (трепанобиопсию); если выявляется остаточная опухоль, провести блок СС . Если в дальнейшем обнаружена активная опухоль, решить вопрос об изменении терапии, проведении ТГСК. Если активной опухоли нет, лечение продолжить курсами АА-ВВ-СС.

Локальное облучение не показано. Появление препаратов направленного (таргетного) действия - антител против антигенов опухолевых клеток, явилось основанием для создания тероапии В-НХЛ.

Первым препаратом таргетного действия, доказавшим клиническую эффективность при низкой токсичности, является анти - CD-20 антитело - ритуксимаб (мабтера, Хоффманн-Ла Рош, Швейцария) – химерный человеческий иммуноглобулин G1. Высокий цитостатический эффект при низкой системной токсичности позволяет успешно использовать мабтеру в первой линии терапии больным зрелоклеточными В-НХЛ групп высокого риска. Показана высокая эффективность препарата в стандартной дозе 375 мг/м2 в виде в/в инфузии в комплексе с ПХТ при генерализованных стадиях СД20-позитивных В-НХЛ, особенно, при В-ОЛ. Протокол, иммно-химиотерапии для лечения В-НХЛ у детей и подростков – В-НХЛ 2004м , представлен на рисунке 4.


Рис.4 Протокол химио-иммунотерапии В-НХЛ 2004М

Мабтера 375мг/м2 вводится в/в инфузией (в течение 6-8 час) после циторедукции за 12 часов до первых 4-х курсов ПХТ по модифицированному протоколу В-НХЛ БФМ 90, в первых 2-х курсах доза метотрексата снижена до 1 г/м2 за 24 час.

При использовании протокола В-НХЛ 2004М для лечения детей и подростков с III-IV стадиями В-НХЛ / В-ОЛ показатель общей выживаемости составил 88,5% за 7 лет наблюдения [11,13 ].

Особенностью терапии с использованием препарата таргетного действия

оказалось замедленное сокращение остаточной опухоли, которая при детальном

исследовании с использованием ПЭТ и / или биопсии в подавляющем большинстве случаев

не содержала клеток опухоли.

В случаях обнаружения при стандартных методах визуализации остаточного

образования после завершения лечения статус ремиссии необходимо подтвердить на

основании ПЭТ и/или результатов гистологического исследования материала

остаточного образования. В сомнительных случаях решить вопрос о проведении

дополнительной терапии и ТГСК.

Динамическое наблюдение и снятие с лечения

Регулярное наблюдение поле завершения лечения по поводу зрелоклеточных В-НХЛ детей и подростков проводить в течение не менее 3-х лет, в последующем - при появлении жалоб или симптомов.


первые 3 месяца

последующие 9 месяцев

последующие годы


- 1 раз в месяц

- 1 раз в 3 месяца

- 1 раз в полгода-год


Обследование включает клиническую оценку, анализы крови (клинический и биохимический) с определением ЛДГ, УЗИ очагов первичного поражения, при наличии серьезных показаний использовать КТ/МРТ. При наличии клинических показаний или изменений в результатах проведенных анализов - обследование, аналогичное инициальному.

Прогноз: общая выживаемость при использовании современных протоколов лечения В_НХЛ/-ОЛ составляет более 75 – 80%.

Причины неудач: редкие случаи резистентности, рецидивы и фатальные осложнения на инициальном этапе терапии, единичные вторичные опухоли.

Улучшение результатов: за счет улучшения первичной диагностики, дальнейшей разработки и внедрения препаратов таргетного действия, совершенствовании методов клеточной терапии и сопроводительного лечения.

Рецидивы зрелоклеточных В-НХЛ развиваются в течение первого года ремиссии, зачастую с поражением костного мозга и ЦНС. При терапии с ритуксимабом отмечено увеличение сроков развития рецидивов, при том, что частота нейрорецидивов уменьшилась. Лечение рецидивов В-НХЛ представляет сложную проблему, несмотря на использование «терапии второй линии» (препараты платины, гемцитабин и др., постановка резервуара Оммайа), повторную ремиссию удается получить у немногих больных, как правило, очень краткосрочную. Использование препаратов антител против антигенов В-клеток позволяет улучшить показатели достижения ремиссии и включить в комплекс терапии ТГСК. Выбор методики ТГСК и режимов кондиционирования определяется состоянием пациента и наличием адекватного источника ГСК. Можно рекомендовать провести аутоТГСК в максимально быстрые сроки; в режим кондиционирования целесообразно включать ритуксимаб. Пока что результаты лечения рефрактерных и рецидивныхъ случаев зрелоклеточных В-НХЛ остаются очень плохими.
Периферические Т-клеточные лимфомы ( ПТКЛ).

Согласно классификации ВОЗ 2008 Т-клеточные лимфомы объединяют с опухолями из натуральных (естественных) киллеров (НК-клеток)



Встречаемость.

В возрасте до 18 лет самым частым видом НХЛ этой группы является анапластическая крупноклеточная лимфома. Случаи других ПТКЛ единичны, как правило, описаны у детей с дефектами иммунной системы и/или в ассоциации с ЭБВ: γδ-гепатолиенальная лимфома, панникулитподобная Т-лимфома подкожной клетчатки, очень редко – другие варианты ПТК и НК-НХЛ (например, НК/Т-клеточная назальная лимфома).



Диагностика: ПТКЛ локализуются преимущественно экстранодально с редким вовлечением в патологический процесс лимфоузлов, характерно многообразие цитологических форм; определение варианта зависит в большей степени от клинических проявлений, чем от морфологии опухоли; выражены лихорадка, симптомы интоксикации, часто развивается гемофагоцитарный синдром, что обуславливает необходимость дифференциальной диагностики с инфекциями.

Верификация диагноза основана на использовании комплекса информативных лабораторных методик (для исключения системных инфекций), в результате настойчивых поисков и получения субстрата опухоли с помощью качественных методов визуализации, включая инвазивые методы.

При иммуногистотипировании опухоли выявляется цитотоксический Т- или НК-клеточный фенотип.

За исключением ALK-позитивной АККЛ, больные ПТКЛ имеют наихудший прогноз по сравнению с другими вариантами НХЛ у детей и подростков вследствие низкой чувствительности к антрациклин- и циклофосфамид - содержащим режимам и высокой частоте рецидивов.

В последние годы появились новые классы противоопухолевых препаратов. Пуриновые аналоги (пентостатин, флударабин и кладрибин) в монотерапии или в сочетании с циклофосфамидом, доксорубицином и кэмпатом (alemtuzumab, Campath) показали неплохие результаты у первичных больных ПТКЛ, как и пиримидиновый аналог гемцитабин в различных сочетаниях. Гуманизированное моноклональное АТ против АГ CD52 алемтузумаб эффективен в случаях наличия этого антигена на клетках опухоли, что бывает далеко не всегда. Возможно, перспективной может быть его комбинация с ХТ (флударабин, цитоксан, доксорубицин) и аллоТГСК в ранние сроки в качестве терапии первой линии, при этом необходимо учитывать высокий риск токсичности, в частности, фатальную реактивациию ЦМВ-инфекции.

Препараты с разными механизмами действия исследуются для лечения ПТКЛ – неларабин, антиCD-4 и CD-30 - антититела, также как и методы клеточной терапии (ауто- и аллогенная ТГСК с различными источниками стволовых клеток и режимами кондиционирования ), но пока известны результаты, полученные на небольших избирательных группах взрослых больных и не предложено программ с доказанной в крупных сравнительных исследованиях эффективностью и известным спектром токсичности.
Анапластическая крупноклеточная лимфома (АККЛ)

была известна как злокачественный гистиоцитоз, затем как Ki-1 лимфома; в 80-е годы доказано происхождение этой опухоли из активированных цитотоксических зрелых Т-клеток.

У детей и подростков до 18 лет составляет 10-12% среди лимфом этой возрастной группы, встречается чаще у подростков. Локализуется в лимфоузлах и экстранодально (кожа, кости, легкие, печень), ЦНС и средостение поражаются крайне редко, костный мозг ~ в 10% случаев (морфологически); при использовании молекулярно-генетических методик опухолевые клетки в к.м. выявляют чаще ( до 30% случаев). Часто выражены В-симптомы, гемофагоцитарный

синдром., характерна упорная высокая лихорадка.



Обследование соответствует указанному выше для больных НХЛ детей и подростков.

Гистологическая диагностика обязательна. По возможности, должен быть взят свежий образец ткани и доставлен в лабораторию патологии c cоблюдением всех необходимых условий для проведения:

  • гистологического и цитологического исследования;

  • иммунофенотипирования;

  • цитогенетического исследования;

помещения опухолевого образца на хранение для последующих молекулярных исследований.

Опухолевые клетки при АККЛ крупные, с чертами анаплазии, в лимфоидных органах локализуются преимущественно в синусах и паракортикально. Иммунофенотип Т- или 0-клеточный.

Характерным диагностически важным признаком клеток этой опухоли является наличие антигена CD30 и в 60-85% случаев - белка киназы анапластической лимфомы (ALK). Редко АККЛ может быть ALK – негативной, как правило, в случаях нодальной локализации у взрослых, ассоциировано с плохим прогнозом.

Иммунофенотипические характеристики АККЛ



Позитивны: СD30, реакции на эпителиальный мембранный антиген (EMA), внутриклеточный Т-антиген (TIA-1), гранзим В и перфорин. При стандартном иммунофенотипировании (но не на генном уровне) в клетках часто не выявляются Т-клеточные маркеры CD3, 5,7, 8; тогда фенотип определяют как 0-клеточный. Типичная транслокация t(2;5)(p23;q35) между генами ALK и нуклеофосмина (NPM/ALK) позволяет верифицировать этот вариант НХЛ, контролировать минимальную резидуальную болезнь (МРБ) и состояние ремиссии. В 5-10% случаях в транслокации с ALK принимают участие другие партнерские гены (t (1;2), (2;3), (2;17), что, возможно, определяет различия клинического течения и прогноза.

При проведении стадирование (согласно S.Murphy) уже при появлении первых симптомов в результате обследования обычно диагностируютIII-IV стадии заболевания, выявляются прогностически неблагоприятные клинические факторы.



Прогноз и лечение

ALK-позитивная АККЛ при адекватной терапии имеет хороший прогноз, выживаемость достигает 80%. Используют ПХТ подобную протоколу для лечения В-НХЛ.

Протокол группы БФМ (НХЛ 90) включает 5-6 дневные курсы ПХТ, количество которых зависит от стадии (4-6 ), практически идентичен лечению В-НХЛ, отличаются критерии стратификации на группы риска и интенсивность цитостатической нагрузки ( рис. 6 )

- группа риска К1 (стадии I и IIR- с полной резекцией опухоли): циторедукция + блоки А+В+А;

- группа риска К2 (стадии II NR и III) : циторедукция + блоки А+В+А+В+А+В;

- группа риска К3 (cтадия IV и множественные поражения костей) : циторедукция + блоки АА+ВВ+СС+АА+ ВВ+СС;



Исследования последних лет эффективности разных по продолжительности выполнения, режимам и суммарным дозам химиопрепаратов протоколов показали, что интенсификация терапии с использованием высоких доз цитозина арабинозида с этопозидом, а также метотрексата в высоких дозах, не улучшила показатели бессобытийной выживаемости (EFS) больных АККЛ высокой группы риска по сравнению с историческим контролем – результатами протокола НХЛ БФМ 90. В результате для лечения детской АККЛ был выбран как основной протокол ALCL99 NHL BFM – с самыми низкими дозами препаратов и с самой короткой продолжительностью их использования.



Проведенный в рамках Европейского международного исследования EICNCL ALCL99 многофакторый анализ различных прогностических факторов позволил выделить следующие значимые прогностически неблагоприятные клинические факторы:


  • поражение средостения (относительный риск неблагоприятного исхода 2,1 (1,3-3,6) р=0,004)

  • висцеральные поражения - легких, печени или селезенки (относительный риск неблагоприятного исхода 2,1 (1,2-3,4) р=0,006)

  • поражение кожи (относительный риск неблагоприятного исхода 1,9 (1,1-3,2) р=0,02)

Таким образом, оказалось возможным выделить:

  • высокую группу риска, коррелирующую с плохим прогнозом заболевания в которой 3-х - летняя бессобытийная выживаемость составила 61% (53-69%) и общая выживаемость 76% (68-82%).

В настоящее время группой БФМ (2012 г.) предлагается предлагается нижеследующая стратификация больных АККЛ на группы риска:

Группа низкого риска

Cтадия I, опухоль полностью резецирована


Группа стандартного риска

Cтадия I, первичная опухоль удалена неполностью и все больных стадии >1

При отсутствии вышеуказанных факторов риска (поражение кожи, средостения, печени, селезенки или легких
Группа высокого риска

Пациенты с любым из факторов риска:



  • наличие кожного поражения, подтвержденного биопсией (кроме изолированного кожного поражения, находящегося вблизи пораженного л/у,), а также изолированная болезнь кожи при <5 очагов);

  • наличие поражения средостения, поражения печени (печень увеличена на 5см или более/очаги в печени), селезенки (селезенка увеличена на 5см или более/очаги в селезенке) или поражения легких (биопсия не является обязательной при наличии очевидных очагов, выявляемых на КТ).
1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©shkola.of.by 2016
звярнуцца да адміністрацыі

    Галоўная старонка