Нозологические единицы по классификации воз 2008




старонка3/6
Дата канвертавання24.04.2016
Памер0.65 Mb.
1   2   3   4   5   6

Позитивны: терминальная дезоксинуклеотидил трансфераза (TdT), CD7 и цитоплазматическая CD 3; вариабельны СD 1a, CD2, CD4, СD5, CD8; может быть коэкспрессия CD4 и CD8, CD 10 +/-; редко определяется коэкспрессия миеломаркеров CD 13; 33; 117.

В трети Т-ЛБЛ выявлены транслокации с участием генов Т-клеточных рецепторов (α, ß, γ, δ) и различных партнерских генов, включая MYC, TAL1, HOX11 и др.



Клинические проявления обусловлены локализацией опухоли, нередко в сочетании с В - симптомами. Часто первые симптомы болезни обусловлены сдавлением опухолью сосудов и органов, расположенных в средостении. Как правило, на этом этапе в процесс уже вовлечены костный мозг и, нередко, - ЦНС. Это следует учитывать при определении тактики лечения Т-ЛБЛ, которое должно включать наряду с цитостатической интенсивной терапией необходимость выполнения срочных мероприятий, направленных на поддержание основных жизненных функций, четко рассчитанную инфузионную терапию, профилактику/лечение инфекционных осложнений, обусловленных цитопенией, и симптомов поражения центральной и периферической НС.

ЛБЛ из В-клеток-предшественников ( преВ-ЛБЛ)

Особенностью является нередкость инициальной локализации опухоли в костях, периферических лимфоузлах, коже и подкожной клетчатке, иногда – в глоточных миндалинах. Крайне редко в процесс вовлекается средостение, органы брюшной полости.

Иммунофенотипические характеристики опухолевых клеток В - ЛБЛ

Позитивны:ТdT (ядерная окраска), HLA-DR, CD 19 и цитоплазматическая (cyt)CD79a; CD 20 и

CD 22 вариабельны. Иногда в цитоплазме определяются легкие цепи иммуноглобулина

(cyt-µ). Поверхностные иммуноглобулины чаще отсутствуют, однако их обнаружение не

исключает диагноза В-ЛБЛ; CD 45 может быть негативен. Молекулярно-генетические

особенности охарактеризованы мало, не имеют прогностического значения.

Лечение ЛБЛ

из Т- и В-предшественников
С середины 70 гг в лечении лимфобластных НХЛ у детей и подростков используют ОЛЛ-ориентированные программы ПХТ, основными элементами которых являются:

- длительная, продолжительностью суммарно 24 – 30 месяцев, непрерывная программная лекарственная терапия, меняющаяся по интенсивности выполнения и дозовых нагрузок,

- базовые препараты – глюкокортикоиды и винка алкалоиды, антрациклины, средне-/высокодозовый метотрексат, +/- L-аспарагиназа, цитарабин и эпиподофилотоксины;


  • непрерывная поддерживающая терапия – до 1,5 – 2-х лет в составе 6-меркаптопурина (6-МП) (постоянный прием ро) + метотрексат в низких дозах еженедельно – важнейший элемент лечения. Нарушения выполнения поддерживаюшего этапа лечения могут быть причиной рецидивирования болезни;

  • интенсивность терапии определяется стадией НХЛ;

  • профилактика и лечение поражения ЦНС включает эндолюмбальные введения цитостатиков +/- краниальное облучение 12-18 Гр; стандартом является выполнение лучевой терапии на линейном γ-ускорителе.

Независимо от иммуноварианта (T- или B - лимфобластного) протоколы лечения ЛБЛ включают:

- фазу индукции, основные препараты преднизолон, винкристин, антрациклины, L-аспарагиназа системно; метотрексат и цитозар эндолюмбально в возрастных дозировках;

- фазы консолидации и реиндукции (в зависимости от стадии и группы риска), при этом к указанным препаратам добавляются циклофосфан, цитозар в стандартных дозировках, 6-меркаптопурин, высокодозовый метотрексат; продолжается эндолюмбальная профилактика (лечение) поражения ЦНС.

- длительная - до 2 лет - поддерживающая терапия, основные препараты 6-меркаптопурин (6-МП) 50 – 75 мг/м2/д р.о. ежедневно, и метотрексат 20- 30 мг/м2/д еженедельно р.о. или в.м. с модификацией по анализу крови (лейкоцитоз).

От использования краниального облучения для профилактики ЦНС поражения в большинстве протоколов отказались, его применяют только больным с инициальным поражением ЦНС. Для интенсификации профилактики поражения ЦНС предложено увеличить количество э/л введений метотрексата в фазах индукции и реиндукции.

Терапевтическая стратификация: независимо от иммунофенотипа определение группы прогностического риска основано на стадии НХЛ.

Группа стандартного риска: больные ЛБЛ, I и II стадии

Группа среднего риска: больные ЛБЛ, III и IV стадии

Группа высокого риска: отсутствие ремиссии на 33 сутки индукционной терапии
Элементы лечения больных ЛБЛ групп стандартного и среднего риска представлены в таблицах 2 и 3, на рис.1

Таблица 2 . Составные элементы лечения ЛБЛ



Элемент терапии

Набор химиопрепаратов

Индукционная терапия

(протокол I)



Преднизолон (PRED) или дексаметазон (DEXA), винкристин (VCR), даунорубицин (DNR), L-аспарагиназа (L-ASP), метотрексат (MTX), циклофосфамид (CPM), цитарабин (ARA-C), 6-меркаптопурин (6-MP).

Консолидирующая терапия

6-MP, HD MTX (высокодозовый метотрексат)

Реиндукционная терапия

(протокол II)



Дексаметазон (DEXA), L-ASP, доксорубицин (DOX), VCR, ARA-C, CPM, 6МП

Поддерживающая терапия

6-MP, MTX.

Табл.3 Контрольные обследования в индукции



День лечения


R-графия грудной клетки


УЗИ брюшной полости


КТ / МРТ областей инициального поражения


КМП

ОАК +

фор-мула



Б/Х

крови


+

ЛДГ

8 день

15 день


22 день

33 день



+
+


+

+


+
+


+

+


+



+
+

+
+


+

+


+
+


+

+


Рис.1 Схемы элементов протокола БФМ 90 для лечения ЛБЛ

из Т- и В-предшественников

group 160395


протокол М модифицированный




group 521

  • В оригинальном протоколе без модификации метотрексат используется в дозе 5 г/м2/24ч


Критерии достижения ремиссии

при лечении ЛБЛ из Т- и В-предшественников
Ремиссия считается полной, если на 33-й день индукционной терапии (протокол I):

1. отсутствуют доказательства наличия остаточного образования;

2. в костном мозге присутствуют менее 5% бластов при восстановлении показателей нормального кроветворения.

3. отсутствуют лимфобласты при исследовании ликвора на 29 день протокола 1.

При наличии полной ремиссии рекомендуется продолжить терапию согласно протоколу.

Если по завершении индукции (33-й день протокола 1) имеется остаточное образование, ремиссия считается неполной.

I. Если на 33-й день опухоль уменьшилась более чем на 70%, выполнить II-ю фазу протокола 1 и через 1 неделю после её окончания провести контрольное обследование с КТ инициальных очагов поражения. При отсутствии остаточного образования продолжить лечение согласно протоколу.

Если после завершения протокола I по данным КТ/МРТ определяется остаточное образование, необходимо уточнить его характеристики на основании данных ПЭТ и/или проведения повторной биопсии.

При наличии гистологических доказательств активной опухоли пациента надлежит перевести в группу высокого риска. При отсутствии «живого» резидуального образования следует продолжить терапию согласно протоколу.
Оценка состояния остаточного образования должно проводиться квалифицированными патологами

II. Если на 33-й день протокола I опухоль уменьшилась менее чем на 70% от исходных размеров или увеличилась, биопсия не проводится, пациент переводится на протокол для больных группы высокого риска.

III. Если у больного было инициально поражение КМ и / или ЦНС и на 33-й день полной ремиссии не получено, он переводится в группу высокого риска.

IV. Если у больного было инициальное поражение яичек и после протокола М отмечается полная нормализация их размеров и консистенции – по данным УЗИ, провести облучение яичек.



Терапевтический план для больных ЛБЛ группы высокого риска

Пациенты группы высокого риска по завершении I фазы I протокола получают ПХТ, состоящую из нескольких последовательно сменяемых коротких курсов (высокий риск ВР-1, -2, -3) (рис.2). В протоколе БФМ 95 запланировано проведение 6 таких курсов (HR-I, HR-2 и HR-3 повторно) с последующим выполнением консолидации (протокол II) (рис.1, табл.2), краниального облучения в дозе 18 Гр и поддерживающей терапии (до 24 мес с момента начала лечения).



Перед началом каждого терапевтического элемента производить перерасчет площади поверхности тела .
Рис.2 Схема терапевтических элементов протокола для группы высокого риска
Блок ВР1

DEXA 20мг/м2вв







6-MP 100мг/м2 ро







VCR 1,5 мг/м2вв

















MTX 5(1)000 г/м2вв



















ARA-C 2g/m2вв x 2













▐▐




L-ASP10000 U/м2вв


















TIT (MTX, ARA-c, PRED)э/л


















Дни терапии

1

2

3

4

5

6


Блок ВР2

DEXA 20мг/м2







6-MP 100мг/м2







VCR 1,5 мг/м2


















MTX 5(1)000 мг/м2



















DNR 50мг/м2 вв



















CPH 100мг/м2 вв














L-ASP 10000 U/м2


















TIT (MTX, ARA-c, PRED)э/л

















Дни терапии

1

2

3

4

5

6



Блок ВР3

DEXA 20мг/м2вв







ARA-C 2г/м2 x 4в/в

▐▐

▐▐













VP-16 150мг/м2 в/в


















L-ASP 10000 U/м2


















TIT (MTX, ARA-c, PRED) э.л.


















Дни терапии

1

2

3

4

5

6

Основные принципы терапии пациентов группы высокого риска:

- временные промежутки между терапевтическими элементами определять по восстановлении показателей анализа крови (выход из аплазии), состоянии пациента и объективно регистрируемой органной токсичности;

- минимальный промежуток между началом двух последовательных терапевтических элементов составляет 21 день.

- гематологические показатели перед началом каждого элемента (за исключением первого): гранулоциты более 200 / мкл; тромбоциты более 50000/ мкл

- терапевтический элемент не должен прерываться, редукция доз не предусмотрена; при необходимости введение конкретного препарата может быть отсрочено.

Отсутствие ремиссии после первых 3-х курсов терапии ЛБЛ для больных группы высокого риска, наличие продолженного роста опухоли или рецидива являются показаниями для проведения больному терапии 2-й линии, при достижении ремиссии - ТГСК.

Табл.4

Динамика наблюдения больных ЛБЛ после завершения интенсивной терапии


на поддерживающей терапии
в течение последующего года

в течение последующих 2-х лет

в последующие годы


- 1 раз в месяц - 2 месяца
- 1 раз в 3 месяца
- 1 раз в 6 месяцев
- 1 раз в год


Лабораторные исследования при контрольном визите

  1. клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы - 1 раз в неделю до окончания поддерживающей терапии, после её отмены – 1 раз в месяц.

  2. Биохимический анализ крови до окончания поддерживающей терапии –

1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в 6 месяцев.

  1. Пункции костномозговые и люмбальные - при подозрения на развитие рецидива заболевания.

Инструментальные исследования.

УЗИ органов брюшной полости, малого таза и забрюшинного пространства до окончания поддерживающей терапии проводятся 1 раз в 3 месяца. После окончания поддерживающей терапии – 1 раз в 6 месяцев.

КТ инициальных локализаций опухоли: при наличии показаний.

Рецидивы ЛБЛ развиваются, как правило, в первые 2 года после достижения ремиссии, чаще локальные.

Терапия рецидива определяется характеристиками рецидива (локализация и сроки развития) и тактикой лечения 1-го острого периода.

Используют протоколы лечения рецидивов ОЛЛ, высокодозную терапию, препараты, не применявшиеся в первом остром периоде – (курсы ICE, препараты гемцитабин , винорелбин, фородезин, неларабин, др. );

-при достижении второй ремиссии рекомендуется аллоТГСК.

Эффективность терапии рецидивов Т-клеточных ЛБЛ остается крайне низкой, В-ЛБЛ- несколько лучше.

Улучшение результатов: контроль минимальной резидуальной болезни (МРБ) для уточнения вероятности развития рецидива -в различные сроки терапии, определенные в протоколе; внедрение методов клеточной терапии, создание препаратов направленного действия.
НХЛ из дифференцированных (зрелых) В–клеток

составляют более 60% случаев лимфом в возрастной группе от 3 до18 лет, среди них до 44-55%

случаев приходится на лимфому /лейкоз Беркитта (ЛБ/В-ОЛ), особенно у детей младшего школьного возраста, а 10-12% случаев, в основном, у подростков,составляют диффузные В-крупноклеточные лимфомы (ДВККЛ)
Лимфома Бёркитта (ЛБ) - высоко агрессивная опухоль с преимущественной локализацией в брюшной полости, лимфоидных образованиях вальдейерова кольца, нередко презентирует экстранодально, с поражением костного мозга или ЦНС.

Опухолевые образования имеют зрелоклеточный СД20+ В-иммунофенотип, обязательным элементом которого является наличие поверхностного IgM (или легких цепей κ или λ), высокий пролиферативный показатель (Ki 67 составляет почти 100%), реаранжировка С–myc протоонкогена на 8 хромосоме с образованием специфических хромосомных транслокаций t(8;14), (8;22) или (2;8).

ЛБ одна из самых быстро растущих злокачественных опухолей, чувствительная к ПХТ.

Поражение костного мозга бывает часто, являясь одним из критериев определения стадии IV В-НХЛ; при выявлении в миелограмме более 25% опухолевых клеток с морфологией L3 и идентичным описанному для лимфомы Беркитта иммунофенотипом диагностируется острый В-клеточный лейкоз (ВIV-ОЛ). У больных В-ОЛ выражены цитопенический и гиперпластический синдромы, часто имеются В-симптомы.



Диффузные В - крупноклеточные лимфомы (ДВККЛ) включают несколько отличных по молекулярно-генетическим характеристикам вариантов:

– из В-клеток, подобных клеткам герминальных центров (germinal center B-cell-like, GCB)

- из активированных постгерминальных В-клеток (АВС)

- первичная медиастинальная В-клеточная лимфома (ПМВКЛ).

Опухолевые клетки имеют иммунофенотип зрелых В-клеток: позитивны CD19, CD 20, CD 22, CD79a, м.б. экспрессия цитоплазматических и иногда - поверхностных иммуноглобулинов. Большинство ДВККЛ детского возраста относятся к варианту GCB, как правило, CD10+, BCL6+, ПМВКЛ с наибольшей частотой встречается у девочек подросткового возраста.

Клинические проявления

Типична презентация с поражения органов и лимфоузлов брюшной полости, зачастую как хирургическая патология (кишечная непроходимость, острый аппендицит). При выявлении интраабдоминальной опухоли у детей 6-8 лет необходимо прежде всего предполагать НХЛ и проводить соответствующий диагностический поиск!

Другие симптомы обусловлены сдавлением желчевыводящих путей, мочеточников, органов ЖКТ. Нередко развивается асцит, в асцитической жидкости (лапароцентез) находят опухолевые клетки, исследование которых позволяет верифицировать диагноз. Часто опухоль располагается в илеоцекальной области - имеются симптомы аппендицита с поражением региональных мезентериальных лимфоузлов. Специфическая инфильтрация почек быстро приводит к почечной недостаточности. Локализация в лимфатических образованиях вальдейерова кольца приводит к последующему распространению опухоли в носоглотку и полость черепа.

Вовлечение средостения нетипично для ЛБ, бывает при ДВККЛ и является патогномоничным симптомом ПМВКЛ с развитием синдрома ВПВ, плеврита; легкие в процесс вовлечены редко (кроме случаев ПМВКЛ). Поражение ЦНС и костного мозга при ЛБ происходит часто (IV стадия). Другие возможные локализации – менингеальные оболочки, яичники, молочные железы, кожа, матка, желчный пузырь, кости, мозг (чаще у больных с ВИЧ-инфекцией), печень. При ДВККЛ нередки нодальные локализации опухоли.

1   2   3   4   5   6


База данных защищена авторским правом ©shkola.of.by 2016
звярнуцца да адміністрацыі

    Галоўная старонка